Las nanopartículas provocan una respuesta inmune contra los tumores pero evitan efectos secundarios

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Los medicamentos contra el cáncer que estimulan el sistema inmunológico del cuerpo para atacar los tumores son una forma prometedora de tratar muchos tipos de cáncer. Sin embargo, algunos de estos medicamentos producen demasiada inflamación sistémica cuando se administran por vía intravenosa, lo que hace que su uso en pacientes sea perjudicial.

Los investigadores del MIT han ideado ahora una posible forma de sortear ese obstáculo. En un nuevo estudio, demostraron que cuando los profármacos inmunoestimulantes (fármacos inactivos que requieren activación en el cuerpo) se ajustan al momento de activación óptimo, los fármacos provocan que el sistema inmunológico ataque los tumores sin los efectos secundarios que se producen cuando se utiliza la forma activa del fármaco. es dado.

Los investigadores diseñaron profármacos con estructuras similares a cepillos de botellas basados ​​en una clase de compuestos llamados imidazoquinolinas (IMD). Los ratones tratados con estos profármacos de cepillo de botella diseñados con una cinética de activación optimizada mostraron una reducción significativa en el crecimiento del tumor, sin efectos secundarios. Los investigadores esperan que este enfoque pueda usarse para estimular las respuestas del sistema inmunológico en pacientes con cáncer, especialmente cuando se combina con otros medicamentos de inmunoterapia o vacunas contra el cáncer.

"Nuestra biblioteca de profármacos de cepillo de botella nos permitió mostrar un efecto inmunológico al controlar la cinética de la inmunoterapia, lo que nos permitió estimular las respuestas inmunes y minimizar los efectos secundarios", dice Sachin Bhagchandani, estudiante graduado del MIT y autor principal del estudio. "Este tipo de enfoque abre caminos para los científicos que quieran desacoplar la toxicidad de algunos agentes de inmunoterapia prometedores".

Jeremiah Johnson, profesor de química del MIT, y Darrell Irvine, profesor de Underwood-Prescott con nombramientos en los departamentos de Ingeniería Biológica y de Ciencia e Ingeniería de Materiales del MIT, son los autores principales del artículo, que aparece hoy en Science Advances. Irvine también es director asociado del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y miembro del Instituto Ragon del MGH, el MIT y Harvard.

Profármacos a medida

Las moléculas orgánicas conocidas como IMD se unen a receptores celulares llamados receptores tipo Toll que se encuentran en los macrófagos y otras células del sistema inmunológico innato. Cuando se activan, estas células comienzan a producir citoquinas y otras moléculas inflamatorias.

En 1997, la FDA aprobó medicamentos tópicos para la IMD para tratar ciertos tipos de cáncer de piel. Desde entonces, se han probado muchos otros fármacos IMD en ensayos clínicos para una variedad de tipos de cáncer, pero ninguno de ellos fue aprobado, en parte porque los fármacos producían demasiada inflamación sistémica.

El equipo del MIT se propuso explorar si los profármacos de los IMD, que se inactivan hasta que se "activan" en el microambiente del tumor, podrían reducir esos efectos secundarios. En los últimos años, el laboratorio de Johnson ha desarrollado un nuevo tipo de plataforma de profármaco con forma de cepillo para botellas. Estas estructuras cilíndricas a nanoescala consisten en cadenas que se extienden desde una columna vertebral central, lo que le da a la molécula una estructura similar a un cepillo de botella. Los fármacos inactivados se unen a lo largo de la columna vertebral del cepillo de botella a través de enlaces escindibles que definen la tasa de liberación activa de IMD.

Los investigadores generaron y compararon seis profármacos de cepillo de botella que solo diferían en su tasa de liberación, para investigar cómo la cinética de activación de los profármacos afecta las respuestas antitumorales. Utilizando estos profármacos de cepillo de botella, los investigadores esperaban poder administrar IMD activos a los tumores evitando su liberación al torrente sanguíneo.

“Nuestra capacidad para sintetizar seis profármacos de cepillo de botella con tamaños y formas idénticos nos permite aislar y estudiar la cinética de liberación como una variable clave. Es emocionante descubrir que es posible identificar estructuras de profármacos que limitan la exposición a la IMD en todo el cuerpo, evitando así la toxicidad, y que se activan en los tumores para dar eficacia antitumoral”, dice Johnson.

En estudios preliminares en células y ratones, los investigadores encontraron que los profármacos de activación más rápida causaban efectos secundarios relacionados con el sistema inmunológico, incluida la pérdida de peso y niveles elevados de citocinas. Sin embargo, las versiones de lanzamiento medio y lento no produjeron estos efectos.

Luego, los investigadores probaron los profármacos del cepillo de botella IMD en dos modelos diferentes de cáncer de colon en ratones. Debido a que los profármacos son tan pequeños (aproximadamente 10 nanómetros), pueden acumularse eficientemente en los tumores. Una vez allí, son absorbidos por las células inmunes innatas, donde se escinden sus conectores. La liberación resultante de IMD activas hace que las células inmunitarias liberen citocinas y otras moléculas que crean un entorno proinflamatorio. Esta serie de eventos activa las células T cercanas para atacar el tumor.

En ambos modelos, los ratones tratados con los profármacos del cepillo para botellas mostraron un crecimiento tumoral significativamente más lento. Cuando el tratamiento se combinó con un inhibidor del bloqueo de puntos de control (otra clase de fármaco de inmunoterapia), los tumores se eliminaron por completo en aproximadamente el 20 por ciento de los ratones.

Mientras que los ratones tratados con el IMD utilizado en este estudio, conocido como resiquimod, mostraron pérdida de peso, niveles elevados de citocinas y reducción en el recuento de glóbulos blancos, como se esperaba, los ratones que recibieron profármacos de resiquimod para cepillos de botellas no mostraron ninguno de estos efectos.

"Nuestras moléculas pudieron reducir estos efectos de forma segura al controlar la cantidad del fármaco activo que se libera en la sangre", dice Bhagchandani. "Si se minimiza la liberación del compuesto activo allí, entonces se pueden obtener efectos antitumorales en el sitio del tumor sin los efectos secundarios sistémicos".

Respuesta mejorada

Los hallazgos sugieren que el uso más prometedor de los profármacos del cepillo de botellas para IMD podría ser administrarlos junto con otro fármaco que estimule la respuesta inmunitaria. Otra posibilidad es utilizar profármacos de cepillo de botella IMD como adyuvantes para mejorar la respuesta del sistema inmunológico a las vacunas contra el cáncer.

"La capacidad de la estrategia del profármaco del cepillo de botella para cambiar el lugar en el que se acumula el fármaco en el cuerpo y cuándo está activo es muy atractiva para activar respuestas inmunitarias contra el cáncer u otras enfermedades de forma segura", afirma Irvine.

Esta investigación fue financiada por el Centro Marble de Nanomedicina contra el Cáncer; el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard; el Programa de Investigación Fronteriza del Instituto Koch a través del Fondo de Investigación del Cáncer Curt y Kathy Marble; una beca de posgrado del Centro Ludwig del Instituto Koch; y el Instituto Nacional del Cáncer.

Otros autores del artículo incluyen a Farrukh Vohidov, Lauren Milling, Evelyn Yuzhou Tong, Christopher Brown, Michelle Ramseier, Bin Liu, Timothy Fessenden, Hung Nguyen, Gavin Kiel, Lori Won, Robert Langer, Stephanie Spranger y Alex Shalek.

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